2021春季科学挑战杯最终获胜项目近日公布，经过一年的时间，来自开罗大学的 Ahmed Elkerdawy 教授成功从头设计了干扰calpain和p35结合的小分子，为以Tau通路作为靶点的治疗策略提供了全新方向。

这是一个非常有趣的思路，我们祝愿他在这个新药物靶点的惊人开创性项目中一切顺利。

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calpain-p35结合抑制剂的从头设计

研究者首先对接了一个片段库，分析了片段和残基结合的频率，从而找到关键性残基。后基于常见片段生成药效团，筛选ZINC数据库，得到系列hits，但由于大多无法购买且合成性低。

研究者通过DataWarrior软件分析hits的骨架，以最常见的骨架为优化的起点，在SeeSAR的inspirator模式和molecule editor模式中进行结构修改，通过SeeSAR特有的HYDE评估亲和力，最终得到了三种具有血脑屏障渗透性、非g-pg底物且具有合成性的骨架。

 

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分子动力学模拟验证假设

首先，通过 GROMACS 对每个骨架的代表化合物进行100ns的模拟，研究结合自由能和结合模式，并进一步对具有最高结合能的代表性化合物进行 500 ns 分子动力学模拟，详细研究了结合自由能以及结合模式及其对钙蛋白酶结合位点二级结构的影响。同时，配体的结合构象被聚类分析，发现最主要的构象与 FlexX 产生的最佳对接构象一致。

底物蛋白为了与钙蛋白酶结合，应该是非结构化的。如果有螺旋或折叠片等结构化域，它会适当展开以和钙蛋白酶结合。动力学模拟表明，设计的化合物相对稳定了p35的某个螺旋，从而使p35无法适应和钙蛋白酶的结合。

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干试验到湿试验的转变

由于三种支架对应衍生物的分子对接、分子动力学和药代动力学性质预测良好，研究人员通过SwissADME、SCScore和Spaya AI预测了它们的合成可行性。

最终，通过 SeeSAR 的 Inspirator 模式指导的大量化合物的结构优化，使化合物达到了合理的综合性分数，并根据 Reaxys 数据库的建议设计了综合方案，购买起始材料，开始了实际的合成过程。